Etica y transparencia en estudios clínicos - fracciones de MFGM bovino

 

ClinicalTrials.gov es una base de datos del registro y los resultados de los estudios clínicos con participantes humanos realizados en todo el mundo con respaldo público y privado.

En esta base de datos se encuentra el estudio:  ClinicalTrials.gov con identificador: NCT00624689
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00624689?term=NCT00624689&rank=1

Título: Efectos de la de la membrana del glóbulo de grasa de la leche (MFGM) - con una fórmula enriquecida con reducción del contenido energético y de proteínas en el Crecimiento y el Desarrollo (TUMME)

Propósito: los lactantes alimentados con fórmula se diferencian de los lactantes alimentados con leche materna en el patrón de crecimiento, el riesgo de obesidad y las enfermedades cardiovasculares, el desarrollo neurológico y la morbilidad en las infecciones.

La hipótesis de los investigadores es que una fórmula modificada con energía y contenido de proteína reducidos y el enriquecimiento con membrana del glóbulo de grasa de la leche (MFGM) que contiene proteínas bioactivas y fosfolípidos reducirá la diferencia entre los lactantes alimentados con fórmula y los alimentados con leche materna.

Medidas de resultado primarios: (Primary Outcome Measures):

Composición corporal [ Intervalo de tiempo: 4 meses ]

Medidas de resultado secundarios: (Secondary Outcome Measures):
Desarrollo neurológico [ Intervalo de tiempo:  1 año ]

Inscripción estimada: 240

Elegibilidad:
Edades Elegibles para el Estudio: hasta 2 meses (niño)
Géneros Elegibles para el Estudio: Ambos
Acepta Voluntarios Sanos: Sí

Criterios
Criterios de inclusión: 
Recién nacidos a término con peso al nacer 2500-4500 gramos
Alimentado sólo con leche materna o fórmula única antes de los 2 meses de edad

Criterio de exclusión: Enfermedad crónica


Con el mismo número de registro NCT00624689 se publicaron los siguientes artículos, con diferentes resultados primarios y secundarios:

1. Neurodevelopment, nutrition, and growth until 12 mo of age in infants fed a low-energy, low-protein formula supplemented with bovine milk fat globule membranes: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2014;99:860-8

2. Supplementation of infant formula with milk fat globule membranes improves cognitive performance and reduces infections in formula-fed infants (38.2). April 2014. The FASEB Journal vol. 28 no. 1 Supplement 38.2

3. Cardiovascular risk markers until 12 mo of age in infants fed a formula supplemented with bovine milk fat globule membranes. Pediatric Research Volume 76 | Number 4 | October 2014. doi:10.1038/pr.2014.110.

4. Parental feeding control in relation to feeding mode and growth pattern during early infancy. Acta pediatrica. Published by John Wiley & Sons Ltd August 2014 103, pp. 1072

5. Infections in Infants Fed Formula Supplemented With Bovine Milk Fat Globule Membranes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Mar;60(3):384-9. doi: 10.1097/MPG.0000000000000624

Cumplimiento de los informes de resultados en ClinicalTrials.gov. (Compliance with Results Reporting at ClinicalTrials.gov
N Engl J Med 372; 11 nejm.org 12 de marzo de 2015

Las sanciones que se han establecido por la Ley de Enmiendas de la Administración de Drogas y Alimentos (FDAAA) incluyen la publicación en ClinicalTrials.gov de "falta de presentación de" notificaciones a pesar de los mandatos éticos, de las obligaciones legales, y una considerable presión social, la mayoría de los ensayos que fueron financiados por la instituto Nacional de Salud (NIH) y otras instituciones gubernamentales o académicas y que estaban sujetos a las disposiciones de la FDAAA aún tienen que informar de los resultados en ClinicalTrials.gov, mientras que la industria de los productos médicos ha sido más sensibles al mandato legal de la FDAAA. Sin embargo, la industria, el NIH y otras instituciones gubernamentales y académicas han tenido un mal desempeño con respecto a las obligaciones éticas de transparencia.

 LEY PÚBLICA 110–85—SEPT. 27, 2007 121 STAT. 913 

‘‘Food and Drug Administration Amendments Act of 2007’’.

TITLE VIII— BASES DE DATOS ESTUDIOS CLÍNICOS
SEC. 801.

BANCO DE DATOS DE REGISTRO DE ENSAYOS CLÍNICOS AMPLIADOS.

‘‘(5) CCOORDINACIÓN Y CONFORMIDAD.—
‘‘(E) AVISOS PÚBLICOS.— 

‘‘(ii) AVISO DE FALTA DE PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS PRIMARIOS Y SECUNDARIOS.—

Si la parte responsable de un ensayo clínico aplicable no presenta los resultados primarios y secundarios según lo dispuesto en la sección 2 (A) (ii) (I) (II), el Director del NIH incluirá en registro y en los resultados del banco de datos correspondientes a tal ensayo clínico un aviso que el responsable no ha dado cumplimiento al no registrar los resultados primarios y secundarios, de acuerdo con esta ley, y que los resultados primarios y secundarios no fueron revelados públicamente en la base de datos antes de realizar el ensayo clínico.

¿Hay sanciones si no se registran correctamente o se presentan los resultados??

La FDAAA 801 establece sanciones para los Responsables que no cumplan con los requisitos de registro o presentación de resultados.

 En la guía de autores correspondiente a cada revista esta consignado lo siguiente:

1.- The Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition

Consideraciones éticas y jurídicas
Un manuscrito enviado debe ser una contribución original publicada no previamente (excepto en forma de resumen), no debe estar comprometido para su publicación en otros lugares, y, si es aceptada, no debe ser publicado en otra parte de forma parecida, en cualquier idioma, sin el consentimiento de Wolters Kluwer.

2.- FASEB

Mala conducta
El Journal FASEB sólo acepta trabajos de investigación que son obras originales, ninguna parte del cual se ha publicado ni está siendo considerado para publicación en otro lugar excepto como breves resúmenes. La publicación duplicada, falsificación, plagio, o fabricación serán considerada falta procesable. La mala conducta no incluye error de buena fe o las diferencias honestas en interpretaciones o juicios de datos.

3.- Pediatric Research

Consideraciones éticas y legales
En la presentación, los autores deben certificar electrónicamente que 1) los posibles conflictos de intereses percibidos o divulgación de información financiera y 2) que no han presentado el manuscrito para su publicación en otro lugar (es decir, "la doble publicación"). Además, los autores deben incluir la divulgación de información financiera y / o potenciales declaraciones de conflicto de intereses en la primera página del documento manuscrito.

 4.- Acta Paediatrica

Acta Paediatrica emplea un sistema de detección de plagio. Al enviar su manuscrito a esta revista se acepta que su manuscrito se puede tamizar por plagio contra las obras publicadas con anterioridad.

Al presentar un artículo, el autor debe hacer una declaración completa al editor sobre todas las presentaciones e informes previos que pudieran considerarse como publicación redundante o duplicado de la misma o muy similar trabajo.

5.- American Journal Of Clinical Nutrition (AJPN) 

Los manuscritos serán considerados en el entendido que ninguna parte ha sido publicada, presentada simultáneamente, o ya ha sido aceptada para su publicación en otro lugar que no sea en forma de resumen. Una lista de verificación de los informes de investigación en salud se debe incluir con la presentación de todos los manuscritos de investigación. Los trabajos serán evaluados por similitud con trabajos publicados anteriormente utilizando iThenticate.

Se hizo la consulta al Editor en Jefe del American Journal Of Clinical Nutrition y ésta fué su respuesta

Dear Dr. Silva
 
Thank you for your letter and I appreciate your concern about transparency in reporting scientific data in the medical literature. The editors of The American Journal of Clinical Nutrition (The AJCN) strongly believe that all relevant data from a single study should be reported in a single paper. This is now more readily achievable than in the past because large amounts of supporting data can be included as supplemental material on the web and linked permanently to the electronic version of the paper. You may not be aware that for most major journals today the electronic version (not the printed version) is the official Version of Record.
 
The AJCN editors routinely return submissions to authors for revision when the original submissions do not contain all of the relevant endpoints. We are not always successful in this effort since the authors may withdraw the manuscript and submit it elsewhere. Moreover, we have no simple way of knowing whether the authors may also plan to submit several manuscripts elsewhere that contain additional data unmentioned in the trial registration document. 
 
Our policy about publishing all relevant study endpoints in a single paper applies in the present case. The trial registration document, NCT00624689, declares body composition as the primary endpoint of the study and declares neurological development as the study's secondary endpoint. When a manuscript describing this study was first received by The AJCN, the cognitive secondary endpoint was not included in the text. The AJCN editors asked for its inclusion. As you can tell from the article published in The AJCN (99:860-68, 2014), this request was successful since both endpoints appear in the final published article. As you noted in your earlier email, the study in The AJCN reported that the Bayley cognitive score was statistically higher in the experimental formula at 12 months of age compared to the score in the standard formula group. The authors did not claim that that either group's scores were outside of the normal range expected for age as you questioned in your original email. Whether the small statistically different cognitive score found has any clinically significant advantage is merely speculative at this point.
 
The endpoints of the three articles subsequently reported from this study are not found in the trial registration document. While not in my opinion desirable, this practice, per se, is not a violation of trail registration practices since each of the subsequent literature reports identify the paper published in The AJCN as the original report of the study's primary and secondary endpoints. The Pediatric Research paper (submitted to that journal 16 days after the original report was accepted by The AJCN) states explicitly that "This study includes secondary outcomes. Primary outcomes.have been reported elsewhere" citing The AJCN paper. Similarly, both the article that appeared subsequently in Acta Paediatrica and the paper that appeared in J Pediatr Gastroenterol Nutr each declare the fact that the original registration endpoints were reported in The AJCN and provide the proper citation.
 
Personally, I do not consider multiple publications of endpoints not pre-declared in the trial registration document as good scientific reporting practice. However, there is no generally agreed upon prohibition to doing so as long as the additional publications are completely transparent about the original endpoints of the trial. This transparency is achieved by (a) providing the trial registration number so that the reader can verify what the original pre-declared trial endpoints were and (b) making it clear in the subsequent manuscript that the paper is a secondary report by citing the paper that reported the primary endpoint(s). Both of these transparency guidelines were followed in the present case, making it unlikely that a reader would consider that any of these three papers were reporting the trial registration endpoints. Given this information, the reader can then assess what value to place on conclusions drawn from post-hoc data analyses that were not the principal, pre-declared hypotheses the study was designed to test. In my own opinion, however, when such new analyses are considered, I believe it is the investigators' responsibility to amend and update the registration document to declare the new hypotheses tested, although this was not done in the present case. 
 
The American Journal of Clinical Nutrition works very actively to ensure that its published papers adhere to generally accepted guidelines for the transparent reporting of the results of clinical nutrition studies. The AJCN requires registration of essentially all studies submitted to the Journal, including various observational studies that are not generally registered by other journals. We do this explicitly for transparency purposes since many types of studies do not require registration for statutory purposes. Moreover, we require that manuscripts conform to accepted reporting standards and that the authors confirm that they have done so. For example, our Instructions for Authors state:
 
"Depending on the design of the study, one of the health research reporting checklists referenced at the Equator Network ( http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/ ) must accompany the first version of each manuscript as "supplemental files" in the online manuscript submission system. Page or line numbers must be included to indicate where the checklist items are located in your paper. Participant flow charts should be included whenever possible, especially accompanying CONSORT, PRISMA, and STROBE checklists."
 
I hope the above information helps answer the question you raised. I appreciate your interest in The American Journal of Clinical Nutrition.
 
Sincerely,
Dennis Bier
Editor-in-Chief
American Journal of Clinical Nutrition
USDA/ARS Children's Nutrition Research Center

 

Querido doctor Silva.
 
Gracias por su carta y aprecio su preocupación por la transparencia en la presentación de datos científicos en la literatura médica. Los editores de The American Journal of Clinical Nutrition (The AJCN) creen firmemente que todos los datos relevantes de un solo estudio deben ser reportados en un solo documento. Esto es ahora más fácil de lograr que en el pasado debido a las grandes cantidades de datos de soporte que pueden ser incluidos como material complementario en la web y permanentemente vinculados a la versión electrónica del documento. usted puede no ser consciente que para la mayoría de las revistas más importantes hoy la versión electrónica (no la versión impresa) es la versión oficial de registro.

Los editores del AJCN rutinariamente devuelven las presentaciones a los autores para revisión cuando las presentaciones originales no contienen todas las variables relevantes. Nosotros no siempre tenemos éxito en este esfuerzo ya que los autores pueden retirar el manuscrito y enviarlo a otra parte. Por otra parte, no tenemos manera sencilla de saber si los autores también planean presentar varios manuscritos en otras partes que contengan datos adicionales que no se mencionan en el documento de registro del estudio.

Nuestra política sobre la publicación de todos los puntos finales de evaluación pertinentes en un solo documento se aplica en el presente caso. El documento de registro de prueba, NCT00624689, declara la composición corporal como el criterio principal de valoración del estudio y el desarrollo neurológico declara como objetivo secundario del estudio. Cuando el manuscrito que describe este estudio fue recibido por primera vez por el AJCN, el criterio de valoración secundario cognitiva no se incluyó en el texto. Los editores del AJCN pidieron su inclusión. Como se puede deducir del artículo publicado en The AJCN (99: 860-68, 2014), esta solicitud fue exitosa ya que los dos puntos finales aparecen en el artículo final publicado . Como se anotó en su correo electrónico anterior, el estudio de la AJCN se informó que la puntuación cognitiva Bayley fue estadísticamente superior en la fórmula experimental a los 12 meses de edad en comparación con la puntuación en el grupo de fórmula estándar. Los autores no afirman que los puntajes de ninguno de los grupos estaban fuera del rango normal esperado para la edad a medida que cuestionó en su correo electrónico original. De otra forma, si la pequeña estadísticamente diferente puntuación cognitiva encontrada tiene alguna ventaja clínicamente significativa es meramente especulativa en este momento.

 Los criterios de valoración de los tres artículos posteriormente reportados desde este estudio no se encuentran en el documento de registro del estudio. Aunque en mi opinión no es deseable, esta práctica, per se, no es una violación de las prácticas de registro ya que cada uno de los informes de la literatura posteriores identifican el artículo publicado en el AJCN como el informe original de los puntos finales primarios y secundarios del estudio.

El artículo del Pediatric Research (presentado a la revista 16 días después que el informe original fuera aceptado por el AJCN) establece explícitamente que "Este estudio incluye los resultados secundarios. Los resultados primarios se han reportado en otros lugares", citando el documento del AJCN. Del mismo modo, tanto el artículo que apareció posteriormente en el Acta Paediatrica y el documento que apareció en el J Pediatr Gastroenterol Nutr declaran cada uno el hecho de que los criterios de valoración de registro originales fueron reportados en el AJCN y proporcionan la debida citación.

Personalmente, no considero que múltiples publicaciones de los puntos finales no pre-declarados en el documento de registro de prueba sea una buena práctica de informes científicos. Sin embargo, por lo general no se acuerda ninguna prohibición de hacerlo, siempre y cuando las publicaciones adicionales sean completamente transparentes acerca de los puntos finales originales del ensayo. Esta transparencia se logra mediante (a) proporcionar el número de registro de prueba para que el lector pueda verificar cuáles fueron los criterios originales de valoración de prueba pre-declarados y (b) haciendo claridad que en el manuscrito posterior al documento que es un informe secundario citando el documento que informó de objetivo final primario(s). Ambas directrices de transparencia fueron seguidas en el presente caso, por lo que es poco probable que un lector considere que cualquiera de estos tres documentos estuvieran informando los criterios de valoración del registro de estudios. 

Dada esta información, el lector puede valorar que valor la da a las conclusiones extraídas de los datos post-hoc del análisis que no fuera la principal, hipótesis previamente declarada que en el estudio fue diseñada para probar. En mi propia opinión, sin embargo, cuando se consideran estos nuevos análisis, creo que es responsabilidad de los investigadores el modificar y actualizar el documento de registro para declarar las nuevas hipótesis probadas, aunque esto no se hizo en el presente caso.

La revista American Journal of Clinical Nutrition trabaja muy activamente para asegurar que sus trabajos publicados se adhieran a las directrices generalmente aceptadas para la comunicación transparente de los resultados de los estudios de nutrición clínica. El AJCN exige el registro de prácticamente todos los estudios presentados a la Revista, incluyendo varios estudios observacionales que en general no son registrados por otras revistas. Hacemos esto de manera explícita con fines de transparencia, ya que muchos tipos de estudios no requieren registro para fines legales.Además, es necesario que los manuscritos se ajusten a las normas de información aceptados y que los autores confirman que han hecho. Por ejemplo, nuestras instrucciones para los autores:

"Dependiendo del diseño del estudio, una de las listas de verificación de los informes de investigación en salud al que se hace referencia en Equator Network ( http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/ ) debe adjuntarsele la primera versión de cada manuscrito como "archivos  suplementarios" en el sistema de presentación de manuscritos en línea. Las páginas o los números de línea deben ser incluidos para indicar donde los elementos de la lista se encuentran en su escrito. Diagramas de flujo de los participantes deben incluirse siempre que sea posible, especialmente acompañando listas de comprobación CONSORT, PRISMA, y STROBE."

Espero que la información anterior ayuda a responder a la pregunta que se ha planteado. Agradezco su interés en The American Journal of Clinical Nutrition.
 
Atentamente,

Dennis Bier
Editor-in-Chief
American Journal of Clinical Nutrition
USDA/ARS Children's Nutrition Research Center
 

Tabla 1.- Resumen de los objetivos primarios y secundarios

 Entidad o publicación  Objetivo primario Objetivo secundario  Autor(es)
 ClinicalTrials.gov
 identificador: NCT00624689
  Composición corporal  Desarrollo neurológico  Nicklas Timby

Am J Clin Nutr 2014;99:860-8
 identificador: NCT00624689

 Nivel cognitivo a los 12 meses   Peso a los 6 meses

 Niklas Timby,
 Erik Domellöf,
 Olle Hernell,
 Bo Lönnerdal
 Magnus Domellöf

April 2014. The FASEB Journal
vol. 28 no. 1 Supplement 38.2
 identificador: NCT00624689
 Mejoría en neurodesarrollo  Reduce morbilidad
 en las  enfermedades
 infecciosas 

 Bo Lönnerdal
 Niklas Timby
 Magnus Domellöf
 Erik Domellöf,
 Olle Hernell

Pediatric Research 
Volume 76 Number 4 October 2014
 identificador: NCT00624689
 Efectos en los lípidos séricos,
adipoquinas,  homocisteína,
los biomarcadores inflamatorios,
 y la presión arterial hasta los
12 meses de edad
   Niklas Timby, 
 Bo Lönnerdal
 Olle Hernell 
 Magnus Domellöf
Acta pediatrica.
August 2014 103, pp. 1072
 identificador: NCT00624689
 Medir el control de los padres
 en la alimentación  en los padres
de bebés alimentados con fórmula
 y con leche materna
 

 Niklas Timby, 
 Olle Hernell
 Bo Lönnerdal
 Magnus Domellöf

J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2015 Mar;60(3):384-9
 identificador: NCT00624689
 La adición de MFGM disminuye
la morbilidad infecciosa
 en los lactantes alimentados
 con fórmula
   Niklas Timby,
 Olle Hernell
 Outi Vaarala
 Merit Melin
 Bo Lönnerdal
 Magnus Domellöf

 

Como puede deducirse con facilidad, NINGUNO de los 5 estudios cumple con lo registrado como objetivo primario y secundario en Clinicaltrials.gov, pero todos declaran estar registrados en el mismo NCT00624689

Olle Hernell., Outi Vaarala., y Bo Lönnerdal. son miembros de las comités de asesoramiento científico de Hero y Semper. (las formulas infantiles de comparación)

 

Dr. Germán E. Silva Sarmiento
Especialidad - Pediatra
Sub-Especialidad - Medicina Interna Pediátrica
Director General Pedia-Gess.com
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